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环球观速讯丨恩西地平(Enasidenib)的合成

来源:哔哩哔哩 时间: 2023-05-16 13:58:15


(资料图片)

恩西地平(Enasidenib) 是一个选择性的突变异柠檬酸二型脱氢酶(mutant isocitrate dehydrogenase 2, IDH2)抑制剂, 最早由Agios公司开发,随后授权给了Celgene。恩西地平被FDA批准用于治疗带有IDH2突变的复发难治性急性骨髓白血病病人。

逆合成分析:

API为含有二氨基取代的三嗪结构,考虑先从C-N键处切开。两种切断方式分别得到烷基胺和吡啶胺作为亲核试剂。因为一次取代之后所得中间体的反应活性降低,高活性的烷基胺亲核试剂最好放在靠后的反应步骤。因此首先切断得到中间体1和烷基胺。中间体1再切断得到4-氨基吡啶和中间体2。二氯三嗪中间体2一般通过三嗪二酮3氯代得到。三嗪二酮中间体3进一步切断得到缩二脲和吡啶甲酸衍生物4

合成路线:

三氟吡啶甲酸甲酯和缩二脲在碱性条件下缩合得到三嗪二酮。

POCl3氯代得到三嗪二氯。

两次SNAr反应得到游离的恩西地平(Enasidenib)。

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